HPV E CANCRO DO COLO DO ÚTERO

O vírus HPV 

Prêmio Nobel da Medicina 2008: Harald Zur Hausen

O cancro do colo do útero permanece como uma das neoplasias mais prevalentes no mundo sendo observados 500 mil novos casos todos os anos causando a morte a quase 300 mil mulheres. A incidência anual desta neoplasia diverge consoante a localização geográfica das populações estudadas. Em Portugal, estima-se em 1000 o número de novos casos todos os anos, apresentando a incidência mais elevada da Europa Ocidental.

*Investigador e Professor Universitário com Agregação, Coordenador do Grupo de Oncologia Molecular do Instituto Português de Oncologia do Porto e Presidente da SPPV-Sociedade Portuguesa de Papilomavirus

O Prof. Harald Zur Hausen, a quem foi agora atribuido o Prémio Nobel por ter proposto que o papilomavírus (HPV) estaria na origem do cancro do colo do útero, iniciou a investigação nos anos 70, quando em 1972 e por estudos de biologia molecular não consegue detectar a presença dos virus Herpes em amostras de células tumorais obtidas do colo do útero.

Este resultado negativo permitiu desenvolver o estudo da próxima hipótese que envolvia a detecção dos papilomavírus nestas amostras o que se confirmou com a confirmação da presença das suas sequências genéticas. Desde então, o grupo do Prof. Zur Hausen, Lutz Gissmann, Ethel de Villiers, e outros sediados em Heidelberg, identificaram em 1983 a presença de HPV 16 (um dos HPV oncogénicos) em lesões pré-neoplásicas e em 1985 caracterizaram a organização genética e a actividade do DNA do HPV nas celulas tumorais do colo do útero.

A infecção por HPV (Papilomavirus Humano ou virus do papiloma humano) é uma das doenças sexualmente transmissíveis mais comuns nos adolescentes e adultos jovens com prevalências que podem atingir os 50%. A infecção por HPV é frequente nos jovens sexualmente activos em particular nas idades entre os 16 até aos 25 anos de idade. O desenvolvimento de condilomas anogenitais, displasias e cancro do colo do útero está claramente associado a infecção por este vírus.

Os estudos epidemiológicos têm demonstrado uma forte associação entre o cancro do colo uterino e padrões de comportamento sexual. A principal forma de transmissão do HPV é a via sexual sendo considerada uma das principais infecções sexualmente transmissíveis (DSTs). Idade precoce da primeira relação sexual e a existência de múltiplos parceiros são factores de risco bem aceites. Hábitos tabágicos, uso de contraceptivos orais, presença de doenças venéreas, algumas deficiências nutricionais e raça/etnia, têm também sido descritos como factores de risco para o cancro do colo uterino.

O risco de infecção aumenta com o número de parceiros sexuais independentemente de o indivíduo ser do sexo masculino ou feminino. Diversos estudos têm sido publicados pelo nosso grupo de Oncologia Molecular/Virologia do Instituto Português de Oncologia do Porto que demonstram a importância de outros factores além do vírus HPV (sendo este o factor iniciador obrigatório) no desenvolvimento do cancro do colo do útero na população portuguesa. O vírus terá um papel como iniciador do tumor e existem cofactores que irão facilitar/promover a evolução para cancro.

O “background” genético parece ser um dos cofactores que influenciam este cancro. Outro cofactor importante parece ser o fumo do tabaco no desenvolvimento precoce desta neoplasia. O conhecimento destes cofatores tem grande importância no contexto das sociedades ocidentais, em que as primeiras relações sexuais acontecem precocemente e existem cada vez mais mulheres jovens e adolescentes que fumam, resultando numa mistura explosiva quando associadas a um vírus oncogénico.

Além do cancro do colo uterino, os vírus HPV, estão também associados a alguns tipos de verrugas genitais e ainda a outras neoplasias anogenitais. Existem identificadas mais de 90 variantes (tipos) do HPV, sendo cada novo tipo de HPV caracterizado com base na seqüência do DNA viral. Quarenta tipos de HPV podem infectar o tracto urogenital e destes cerca de 17 estão associados ao desenvolvimento de cancro sendo conhecidos por HPV de alto risco ou HPV oncogénicos.

A investigação nesta área demonstrou que as proteínas virais complexam com proteínas do hospedeiro importantes na regulação do ciclo celular. Entre os HPV oncogénicos, temos o HPV16 e HPV18 como os mais frequentemente encontrados no cancro do colo uterino. Os HPV6 e HPV11 são também associados a verrugas genitais mas não provocam cancro.

É um facto que o cancro do colo do útero continua a ser um grave problema de saúde em Portugal. Sendo uma neoplasia provocada por um vírus, é possível agora fazer o seu rastreio e a sua prevenção através da vacinação e da formação acerca dos vários factores de risco conhecidos. Para nós, investigadores, no IPO Porto e em outras instituiçoes nacionais como a SPPV-Sociedade Portuguesa de Papilomavirus (= HYPERLINK("http://www.sppv.org/" ; www.sppv.org ) ) que estudamos este assunto nos últimos quinze anos, envolvendo a associação entre os virus HPV e o cancro do colo do utero, é com muita satisfação que vemos a atribuição deste Prémio Nobel ao Prof Harald Zur Hausen (que tivemos o prazer de ter em Portugal em 1999 e 2001 em reunião cientifica) pela sua contribuição para o conhecimento da causa do cancro do colo do útero. 

HPV - Perguntas e respostas mais frequentes

O que é HPV? 

É a sigla em inglês para papiloma vírus humano. Os HPV são vírus da famíliaPapilomaviridae (Fig. 1), capazes de provocar lesões de pele ou mucosa. Na maior parte dos casos, as lesões têm crescimento limitado e habitualmente regridem espontaneamente.

Qual a relação entre os HPV e o câncer do colo do útero?

Existem mais de 200 tipos diferentes de HPV. Eles são classificados em de baixo risco de câncer e de alto risco de câncer. Somente os de alto risco estão relacionados a tumores malignos.Quais são eles?

Os vírus de alto risco, com maior probabilidade de provocar lesões persistentes e estar associados a lesões pré-cancerosas são os tipos 16, 18, 31, 33, 45, 58 e outros. Já os HPV de tipo 6 e 11, encontrados na maioria das verrugas genitais (ou condilomas genitais) e papilomas laríngeos, parecem não oferecer nenhum risco de progressão para malignidade, apesar de serem encontrados em pequena proporção em tumores malignos.

 

Fig. 1

Os HPV são facilmente contraídos?

Estudos no mundo comprovam que 50% a 80% das mulheres sexualmente ativas serão infectadas por um ou mais tipos de HPV (Figura 2) em algum momento de suas vidas. Porém, a maioria das infecções é transitória, sendo combatida espontaneamente pelo sistema imune, principalmente entre as mulheres mais jovens. Qualquer pessoa infectada com HPV desenvolve anticorpos (que poderão ser detectados no organismo), mas nem sempre estes são suficientemente competentes para eliminar os vírus.

Fig. 2 - Células infectadas pelo vírus HPV

Como os papilomavírus são transmitidos?

A transmissão é por contato direto com a pele infectada. Os HPV genitais são transmitidos por meio das relações sexuais, podendo causar lesões na vagina, colo do útero, pênis e ânus. Também existem estudos que demonstram a presença rara dos vírus na pele, na laringe (cordas vocais) e no esôfago. Já as infecções subclínicas são encontradas no colo do útero. O desenvolvimento de qualquer tipo de lesão clínica ou subclínica em outras regiões do corpo é bastante raro.

Como são essas infecções?

As infecções clínicas mais comuns na região genital são as verrugas genitais ou condilomas acuminados, popularmente conhecidas como "crista de galo". Já as lesões subclínicas não apresentam nenhum sintoma, podendo progredir para ocâncer do colo do útero caso não sejam tratadas precocemente.

Como as pessoas podem se prevenir dos HPV?

O uso de preservativo (camisinha) diminui a possibilidade de transmissão na relação sexual (apesar de não evitá-la totalmente). Por isso, sua utilização é recomendada em qualquer tipo de relação sexual, mesmo naquela entre casais estáveis.

Como os papilomavírus podem ser diagnosticados?

As verrugas genitais encontradas no ânus, no pênis, na vulva ou em qualquer área da pele podem ser diagnosticadas pelos exames urológico (pênis), ginecológico (vulva) e dermatológico (pele). Já o diagnóstico subclínico das lesões precursoras do câncer do colo do útero, produzidas pelos papilomavírus, é feito através do exame citopatológico (exame preventivo de Papanicolaou). O diagnóstico é confirmado através de exames laboratoriais de diagnóstico molecular, como o teste de captura híbrida e o PCR.

Onde é possível fazer os exames preventivos do câncer do colo do útero?

Postos de coleta de exames preventivos ginecológicos do Sistema Único de Saúde (SUS) estão disponíveis em todos os estados do país e os exames são gratuitos. Procure a Secretaria de Saúde de seu município para obter informações.

Quais os riscos da infecção por HPV em mulheres grávidas?

A ocorrência de HPV durante a gravidez não implica obrigatoriamente numa má formação do feto nem impede o parto vaginal (parto normal). A via de parto (normal ou cesariana) deverá ser determinada pelo médico após análise individual de cada caso.

É necessário que o parceiro sexual também faça os exames preventivos?

O fato de ter mantido relação sexual com uma mulher infectada pelo papilomavírus não significa que obrigatoriamente ocorrerá transmissão da infecção. De qualquer forma, é recomendado procurar um urologista que será capaz - por meio de peniscopia (visualização do pênis através de lente de aumento) ou do teste de biologia molecular (exame de material colhido do pênis para pesquisar a presença do DNA do HPV), identificar a presença ou não de infecção por papilomavírus.

Qual o tratamento para erradicar a infecção pelo papilomavírus?

A maioria das infecções é assintomática ou inaparente e de caráter transitório. As formas de apresentação são clínicas (lesões exofíticas ou verrugas) e subclínicas (sem lesão aparente). Diversos tipos de tratamento podem ser oferecidos (tópico, com laser, cirúrgico). Só o médico, após a avaliação de cada caso, pode recomendar a conduta mais adequada (Fig. 4).

Qual é o risco de uma mulher infectada pelo HPV desenvolver câncer do colo do útero?

Embora estudos epidemiológicos mostrem que a infecção pelo papilomavírus é muito comum (de acordo com os últimos inquéritos de prevalência realizados em alguns grupos da população brasileira, estima-se que cerca de 25% das mulheres estejam infectadas pelo vírus), somente uma pequena fração (entre 3% a 10%) das mulheres infectadas com um tipo de HPV com alto risco de câncer desenvolverá câncer do colo do útero.

Há algum fator que aumente o risco de a mulher desenvolver câncer do colo do útero?

Há fatores que aumentam o potencial de desenvolvimento do câncer de colo do útero em mulheres infectadas pelo papilomavírus: número elevado de gestações, uso de contraceptivos orais (pílula anticoncepcional), tabagismo, pacientes tratadas com imunosupressores (transplantadas), infecção pelo HIV e outras doenças sexualmente transmitidas (como herpes e clamídia).

Parecer sobre a vacina profilática contra o HPV

Posicionamento do Ministério da Saúde

A discussão sobre a incorporação da vacina contra HPV no Brasil, no âmbito do Ministério da Saúde, até o momento, foi feita em duas etapas, a primeira pelo Grupo de Trabalho constituído pela Portaria GM/MS No 3.124, de 7 de dezembro de 2006, sob a coordenação executiva do Instituto Nacional de Câncer, cujas principais conclusões e sugestões, em 11 de abril de 2007, foram:

Conclusões

a) Existem ainda importantes lacunas de conhecimento científico sobre a vacina, tais como a duração da imunidade conferida, o uso em imunodeprimidos e gestantes, e a necessidade de vacinação de reforço.

b) A indicação atual da vacina está limitada à população feminina de 9 a 26 anos, porém ela só confere imunidade para aquelas mulheres ainda não expostas aos HPV tipos 6, 11, 16 e 18, situação esperada apenas para mulheres que não iniciaram atividade sexual.

c) A implantação de um programa de imunização específico exigirá o desenvolvimento de nova infra-estrutura operacional e de vigilância epidemiológica, incluindo suporte laboratorial para identificação e monitoramento da circulação dos diversos tipos de HPV no país, ainda não disponíveis no SUS.

d) O gasto estimado para a vacinação de meninas somente na faixa etária de 11 a 12 anos, para uso durante um ano, tomando-se por base o preço comercial no país aprovado pela ANVISA para as três doses significaria um montante de 1,857 bilhão de reais. O orçamento para a aquisição dos 44 imunobiológicos (vacinas e soros) para o Programa Nacional de Imunizações do Ministério da Saúde para o ano de 2006 foi de 750 milhões de reais. Portanto, a inclusão da vacina contra o HPV significaria um incremento de quase três vezes o orçamento do Programa Nacional de Imunizações.

e) A FIO FIO CRUZ, através do Instituto Bio-Manguinhos, já manifestou interesse na fabricação da vacina e vem trabalhando no sentido de verificar a situação de patentes e a existência de condições técnicas e operacionais para o desenvolvimento nacional, bem como vem analisando alternativa para transferência de tecnologia.

Sugestões

1. Fortalecer as ações de controle para o câncer do colo do útero, já estabelecidas pelo Ministério da Saúde e coordenadas pelo INCA, na lógica de integração de todas as ações que visam à melhoria da atenção à saúde da mulher.

2. Estruturar a rede de laboratórios da CGLAB/DEVEP/SVS para a identificação e o monitoramento da infecção pelo HPV.

3. Realizar os seguintes estudos, a serem promovidos pelo DECIT/SCTIE:

a. inquérito de prevalência para conhecer a distribuição dos tipos de HPV no Brasil;

b. análise de custo-efetividade;

c. revisão sistemática sobre a efetividade da vacina contra o HPV em mulheres.

4. Criar condições para a produção nacional de vacina através do desenvolvimento interno ou pelo processo de transferência de tecnologia para o parque produtor nacional público, a exemplo de outras vacinas do calendário oficial do Programa Nacional de Imunização da Secretaria de Vigilância em Saúde, com vistas à garantia de autonomia e sustentabilidade da vacinação contra o HPV.

5. O grupo não recomenda a incorporação da vacina contra o HPV, no momento, como política de saúde pública.

6. esta recomendação deverá ser revista assim que as medidas sugeridas possam oferecer subsídios suficientes para análise ou a partir de estudos populacionais de grande impacto na ocorrência do câncer do colo do útero.

Em 10 de fevereiro de 2010, o Ministério da Saúde, pela Portaria GM/MS No 310, constituiu novo Grupo de Trabalho, também sob a coordenação executiva do Instituto Nacional de Câncer, para avaliar os resultados do Programa Nacional de Controle do Câncer do Colo do Útero, correlacionando seus indicadores de processo e gestão com a evolução das curvas de incidência e mortalidade, nacional e regionalmente; indicar, de modo sistemático, pontos fortes e fracos do atual Programa; elaborar propostas de aperfeiçoamento técnico e operacional do Programa; elaborar proposta de ação dirigida às regiões de mais altas taxas de incidência e mortalidade; avaliar o estado da arte de novas tecnologias para a prevenção e controle do câncer de colo útero e propor estudos dirigidos para a realidade do Brasil.

Este grupo fez a discussão sobre a incorporação da vacina contra HPV no Brasil foi feita de forma integrada, levando em consideração as sugestões e recomendações elaboradas pelo grupo de trabalho anterior. A discussão considerou as duas vacinas atualmente disponíveis e aprovadas pela ANVISA para uso no Brasil, sendo uma quadrivalente (Gardasil, Merck®) e outra bivalente (Cervarix, Glaxo-Smith-Kline®) com fim de prevenção primaria para câncer do colo de útero, concluindo que as evidências científicas disponíveis até o momento relacionadas à vacinação contra o HPV indicam que:

· Ambas as vacinas são profiláticas, isto é, a proteção conferida é maior quando aplicada em mulheres livres da infecção, ou, antes do início da vida sexual.

· Não há diferença de eficácia entre as duas vacinas em relação à prevenção de lesões intraepiteliais cervicais.

· Dificuldades de adesão ao esquema vacinal apontam para efetividade menor do que aquela observada nos ensaios clínicos.

· Ainda existem lacunas de conhecimento relacionadas à duração da eficácia, à eventual necessidade de dose de reforço e à proteção cruzada.

· A abrangência da proteção conferida pela vacina é dependente da proporção dos tipos 16 e 18 de HPV prevalentes na população.

· A vacinação não exclui a necessidade do rastreio e causa impacto significativo no custo do sistema de saúde sem correspondente economia para as ações de rastreamento.

· A redução da prevalência de lesões intraepiteliais cervicais aponta para necessidade de utilização de testes mais sensíveis e específicos para o rastreio de populações vacinadas.

· As desigualdades existentes de acesso ao rastreio poderão ser perpetuadas no acesso as vacinas.

Ademais, em função da própria história natural da doença, espera-se um impacto da vacinação na redução do câncer em 30-40 anos. No entanto há necessidades atuais na perspectiva do controle do câncer de colo uterino que podem ser atendidas pela ampliação e qualificação do rastreamento e tratamento das lesões precursoras e dos casos de câncer detectados, que podem ter impacto na redução da mortalidade em aproximadamente 10 anos, principalmente na população com maior incidência deste tipo de câncer.

Adicionalmente foram prestados esclarecimentos sobre os processos de incorporação tecnológica no âmbito de Ministério da Saúde e, consequentemente, o grupo concluiu que a incorporação da vacina contra HPV na realidade atual não é factível, pois levaria à inviabilidade do equilíbrio no financiamento do SUS. O grupo também considerou prudente se esperar o resultado do estudo que se encontra em desenvolvimento, financiado pelo DECIT/MS, sobre custo-efetividade da vacina no Brasil. Os resultados deste estudo podem ser conclusivos para uma decisão futura sobre o tema.

Quanto à orientação de incorporação tecnológica para uma futura produção nacional por laboratórios públicos que já produzem outras vacinas no Brasil, o grupo também sugeriu cautela em função da existência de estudos que avaliam a disponibilidade, prevista para os próximos anos, de uma nova geração de vacinas contra HPV mais efetivas que as atuais.

Assumindo a competência para a qual foi constituído, o Grupo de Trabalho elaborou propostas para o aperfeiçoamento técnico e operacional do Programa Nacional de Controle do Câncer do Colo do Útero. As proposições foram realizadas após ampla análise do cenário nacional, com avaliação da estrutura e das estratégias para alcançar os objetivos de redução das taxas de incidência e mortalidade por câncer de colo do útero preconizados pelo programa. As propostas apresentadas pelo grupo de trabalho foram sistematizadas pelos redatores em cinco eixos e apresentadas de acordo com a prioridade estabelecida. O Eixo 5 contemplou a avaliação de alternativas de ações para o controle do câncer de colo sendo uma das propostas ¿orientar gestores sobre as consequências da adoção não criteriosa do uso das vacinas com possível impacto negativo desta prática na alocação de recursos financeiros disponíveis para a assistência à saúde¿.

Posicionamento da Organização Mundial da Saúde

No âmbito mundial, a Organização Mundial da Saúde recomenda que a vacinação rotineira contra HPV seja incluída nos programas nacionais de imunização contanto que a prevenção do câncer colo do útero e de outras doenças relacionadas ao HPV representem uma prioridade em saúde pública; seja factível a introdução da vacinação através do programa nacional de imunização; a sustentabilidade do financiamento possa ser assegurada e a custo-efetividade das estratégias de vacinação no país ou região seja considerada. 

Segundo a OMS, as vacinas contra HPV devem ser introduzidas como parte de uma estratégia coordenada para a prevenção do câncer colo do útero e de outras doenças relacionadas ao HPV, e, principalmente, não deve diminuir ou desviar recursos dos programas de rastreamento, pois a continuidade dos mesmos é imprescindível.

No caso da vacinação ser implementada é necessário garantir o monitoramento e registro em longo prazo da cobertura alcançada; dados individuais da população vacinada; vigilância de efeitos adversos; impacto na prevalência de subtipos de HPV, incidência de condilomatose anogenital, anormalidades citológicas, lesões precursoras e câncer invasivo e mortalidade por câncer invasivo.

Vacinação em homens

A eficácia da vacina contra HPV foi comprovada em homens para prevenção de condilomatose genital e neoplasia intraepitelial peniana. Todavia não foi avaliado o impacto dessas doenças, provavelmente não prioritárias, em saúde pública.

Teoricamente, se os homens forem vacinados contra HPV, as mulheres estariam protegidas através de imunidade indireta ou de ¿rebanho¿, pois o vírus é sexualmente transmissível. Entretanto, estudos que avaliaram a custo-efetividade das vacinas para a prevenção do câncer do colo do útero através de modelos matemáticos mostraram que um programa de vacinação de homens e mulheres não é custo-efetivo quando comparado com a vacinação exclusiva de mulheres.

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